Desde el período preclásico el departamento de Santa Ana estuvo habitado por los mayas (sitios arqueológico mayas representativos son: El Trapiche, Tazumal y Casa Blanca), para el clásico tardío dos etnias o pueblos mayas habitaban el departamento de Santa Ana, estos eran: los Chortís (que habitaban al norte del río Lempa) y los pokomames (que habitaban en toda la zona occidental bajo el río Lempa, excepto Sonsonate), Chalchuapa fue la ciudad maya más grande, poderosa y dominante en toda la zona occidental.

Entre 1200 y 1400 todo el departamento de Santa Ana bajo el Río Lempa fue conquistado por los pipiles, llegando formando parte de la nación pipil: el Señorío de Cuzcatlán. Entre 1528 y 1540 el departamento de Santa Ana fue conquistado y pacificado por los españoles. Perteneció a la Alcaldía Mayor de San Salvador y después a la Intendencia de San Salvador, estando dividido en los partidos o distritos de Santa Ana y Metapán.

Desde 1824 (año en que la Alcaldía Mayor de Sonsonate y la Intendencia de San Salvador se unificaron) perteneció al departamento de Sonsonate, en 1855 se crea el departamento de Santa Ana (incluyendo al actual departamento de Ahuachapán), en 1869 le son retiradas al departamento de Santa Ana las poblaciones de Ahuachapán para crear el departamento del mismo nombre